La Seconde Guerre mondiale en Macédoine yougoslave a commencé avec l'invasion de la Yougoslavie par l'Axe en avril 1941. Sous la pression du mouvement partisan yougoslave, une partie des communistes macédoniens a lancé en octobre 1941 une campagne politique et militaire pour résister à l'occupation de la Macédoine Vardar. Officiellement, la région s'appelait alors Vardar Banovina, car le nom même de Macédoine était interdit dans le Royaume de Yougoslavie. Il était occupé principalement par des forces bulgares, mais aussi par des forces allemandes, italiennes et albanaises.

Au départ, il n'y avait pas de résistance organisée car la majorité des Slaves macédoniens étaient d'orientation pro-bulgare. Il n'a commencé à se développer qu'en 1943 avec la capitulation de l'Italie et les victoires soviétiques sur l'Allemagne nazie. Le rôle des communistes bulgares, qui ont évité d'organiser une résistance armée de masse, a également été un facteur clé. Leur influence sur l'organisation du Parti macédonien est restée dominante jusqu'en 1943, date à laquelle il est devenu évident que l'Allemagne et la Bulgarie seraient vaincues.

A cette époque, l'émissaire spécial de Tito, Svetozar Vukmanović, est arrivé en Macédoine. Vukmanović a dû activer la lutte et lui donner une nouvelle façade ethnique macédonienne. Cela a conduit à la montée en puissance de dirigeants partisans anti-bulgares de la jeune génération, fidèles à la Yougoslavie. Ils ont formé en 1943 l'Armée populaire de libération de Macédoine et le Parti communiste macédonien. Dans la partie ouest de la région, les partisans albanais ont également participé au mouvement de résistance.

Après que la Bulgarie ait changé de camp dans la guerre en septembre 1944, le 5e bulgare. L'armée stationnée en Macédoine est revenue aux anciennes frontières de la Bulgarie. Début octobre, l'Armée populaire bulgare nouvellement formée avec l'Armée rouge est revenue en Yougoslavie occupée pour bloquer le retrait des forces allemandes de Grèce. La Macédoine yougoslave a été libérée fin novembre lors de l'établissement de la Yougoslavie communiste. Après la retraite allemande forcée par l'offensive bulgare, la conscription des Macédoniens dans l'armée a considérablement augmenté.

L'opération a été appelée la guerre de libération nationale de la Macédoine ( macédonien : Народноослободителна борба на Македонија, Narodnoosloboditelna borba na Makedonija ) par l'historiographie marxiste yougoslave , conformément à la plus grande guerre de libération du peuple yougoslave . Certains des combattants ont également développé des aspirations à l'indépendance de la région de Macédoine, mais ont été réprimés à la fin de la guerre par les autorités communistes. Elle marqua la défaite du nationalisme bulgare et la victoire du macédonisme pro-yougoslave dans la région. En conséquence, les nouvelles autorités communistes ont persécuté les anciens collaborateurs avec les accusations de «grand chauvinisme bulgare» et ont dissous toutes les organisations qui s'opposaient à l'idée yougoslave et insistaient sur l'indépendance de la Macédoine.