A Segunda Guerra Mundial na Macedônia Iugoslava começou com a invasão da Iugoslávia pelo Eixo em abril de 1941. Sob a pressão do movimento Partisan Iugoslavo, parte dos comunistas macedônios iniciou em outubro de 1941 uma campanha política e militar para resistir à ocupação de Vardar Macedônia. Oficialmente, a área se chamava então Vardar Banovina, porque o próprio nome Macedônia era proibido no Reino da Iugoslávia. Foi ocupado principalmente por forças búlgaras, mas também por forças alemãs, italianas e albanesas.

Inicialmente não havia resistência organizada porque a maioria dos eslavos macedônios eram pró-búlgaros. Começou a crescer apenas em 1943 com a capitulação da Itália e as vitórias soviéticas sobre a Alemanha nazista. O papel dos comunistas búlgaros, que evitaram organizar a resistência armada em massa, também foi um fator chave. Sua influência sobre a organização do Partido Macedônio permaneceu dominante até 1943, quando ficou óbvio que a Alemanha e a Bulgária seriam derrotadas.

Naquela época, o emissário especial de Tito, Svetozar Vukmanović, chegou à Macedônia. Vukmanović teve que ativar a luta e dar-lhe uma nova fachada étnica macedônia. Isso levou ao surgimento de líderes partidários de orientação antibúlgara de geração mais jovem, que eram leais à Iugoslávia. Eles formaram em 1943 o Exército Popular de Libertação da Macedônia e o Partido Comunista da Macedônia. Na parte ocidental da área, os partisans albaneses também participaram do movimento de resistência.

Depois que a Bulgária mudou de lado na guerra em setembro de 1944, o 5º búlgaro. Exército estacionado na Macedônia, voltou para as antigas fronteiras da Bulgária. No início de outubro, o recém-formado Exército Popular Búlgaro, juntamente com o Exército Vermelho, reentrou na Iugoslávia ocupada para bloquear as forças alemãs que se retiravam da Grécia. A Macedônia Iugoslava foi libertada no final de novembro, quando a Iugoslávia comunista foi estabelecida. Após a retirada alemã forçada pela ofensiva búlgara, o recrutamento de macedônios no exército aumentou significativamente.

A operação foi chamada de Guerra de Libertação Nacional da Macedônia (em macedônio: Народноослободителна борба на Македонија, Narodnoosloboditelna borba na Makedonija) pela historiografia marxista iugoslava, de acordo com a maior Guerra de Libertação Popular da Iugoslávia. Alguns dos combatentes também desenvolveram aspirações à independência da região da Macedônia, mas foram reprimidos no final da guerra pelas autoridades comunistas. Marcou a derrota do nacionalismo búlgaro e a vitória do macedonismo pró-iugoslavo na área. Como resultado, as novas autoridades comunistas perseguiram os ex-colaboradores com as acusações de "grande chauvinismo búlgaro" e dissolveram todas as organizações que se opunham à ideia iugoslava e insistiam na independência da Macedônia.